В мире, где сверхлюди с неконтролируемыми способностями становятся угрозой для общества, создают специальное закрытое учреждение — тюрьму для самых опасных преступников, обладающих нечеловеческой силой. «Тюрьма суперзлодеев» переносит зрителей именно в это место, где каждый заключенный способен одним движением разрушить всю инфраструктуру комплекса, а обычные правила поведения здесь бессильны.
После событий первого фильма жизнь Дэдпула наконец кажется идеальной: он живет со своей возлюбленной Ванессой, наслаждается покоем и продолжает работать наемником, разбираясь с плохими парнями по своему обыкновению. Но идиллия рушится в одно мгновение, и теперь ему предстоит не только расправиться с новым опасным врагом, но и взять на себя ответственность за жизнь незнакомого мальчика-мутанта.