Дэнни Фишер работает в полиции Нового Орлеана, он целеустремленный и принципиальный сотрудник, который однажды одним махом арестовывает одного из самых опасных преступников, разыскиваемых по всему миру — Майлса Джексона. Трагедия происходит во время задержания: несчастный случай уносит жизнь девушки Джексона, и тот клянется отомстить полицейному.
Четвертая часть популярной франшизы о гигантских мутантных анакондах разворачивается в удаленных джунглях, где рептилии обитают в тайном убежище, о котором ходят мифы и суеверия. В регион прибывают две группы исследователей: одна научная экспедиция собирает данные о рептилиях, вторая — группа наемников, нацеленная на добычу редкого трофея для крупной прибыли.